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聚焦ADC领域,推进技术迭代和产品开发,建立技术和产品优势。
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第四代ADC技术,风口上的宜联生物
发布时间:2021-11-26 14:16
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经历了PD-1抗体热度之后,新药研发市场今年风头最劲的当属抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)。在国内,虽然只有荣昌生物一家本土ADC产品获批上市,但其他生物技术企业纷纷开始布局。

 

2021年8月,Nature Reviews Drug Discovery期刊发表了关于ADC领域的评论文章,预计到2026年,已上市 ADC药物全球销售额将超过 164 亿美元。在全球范围,ADC领域巨额交易风起云涌。据医药魔方数据显示,从2019年到2021年8月已披露交易总额超过326亿美元。在ADC这个不断迭代更新的领域,玩家需依靠真正的技术实力。

 

在苏州Biobay,专注于偶联药物研发的苏州宜联生物医药有限公司创立短短一年,就吸引了众多投资人的目光,首轮融资3.5亿元,投资者包括杏泽资本、正心谷创新资本、启明创投等。目前,该公司主要研发人员已到位,两个实验室已投入使用,1.8万平米生产场地蓄势待发;建成了新一代ADC偶联技术平台,完成2个项目的成药性验证,预计明年将有3个品种进入IND阶段,同时团队也在进一步拓展技术平台,开发更多产品管线。 

 

“我们从建立之初就开发具有全球知识产权的最新一代ADC及相应技术平台,试图提高药物治疗窗口,提升治疗效果,减少毒性反应,解决耐药问题,致力于为实体肿瘤患者提供更优的治疗选择。” 生于80年代的薛彤彤博士开门见山地说。

 

从成都搬到最具生物医药创新活力的苏州,身为宜联生物创始人、董事长及CEO的薛彤彤,怀揣着创业的理想,每一天都过得很充实。

 
薛彤彤博士身高将近一米八,性格开朗耿直。
 
他告诉研发客,“宜联”这个名字的灵感来自于偶联药物,希望用最优方式连接不同分子,做真正的“better”,并向更具创新性的靶点和技术的“First in Class”偶联药物进军,同时也期待与更多优秀的企业建立互补型的合作。 

 

宜联的LOGO意抗体、小分子、细胞、联合、健康和活力 
 
谈起过往履历,薛彤彤说:“很幸运,我赶上了一个好的时代,从山东农业大学毕业后,一路走来,遇到了优秀的领导和同事,获得了在齐鲁制药、科伦药业等十余年的生物药开发工作经验。 ”他对ADC并不陌生,曾参与推进了从第二代T-DM1的biosimilar研究到第三代HER2-ADC开发,再到第四代的Trop2–ADC开发。更难得的是,以往的工作机会为他积累了宝贵的公司及团队管理经验。 
 
“在研发技术中,尽可能地提高治疗窗口是ADC设计和开发的关键。而一款 ADC产品的治疗窗口受到载药量、异质性、偶联稳定性等多个方面因素的影响。”薛彤彤说。
 
负责小分子和偶联技术开发的CSO蔡家强博士和负责生物学开发及工艺开发等工作的COO肖亮博士,分别从抗体、抗原、偶联剂制、连接子、毒性药物这五方面介绍了宜联生物的技术平台和产品特点。 
 

Magic Bullets设想

 
1913年,诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希(Paul Ehrlich)率先提出了“Magic Bullets”的设想:如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。这也是ADC的启蒙和雏形。肖亮为之深受感动,他认为这是新药研发历史上最复杂而伟大的药物设计和技术之一。 
 
30多岁的肖亮,对开发大分子有丰富的经验。他于2013年在美国南加州大学获得博士学位, 早在2008年就开始介入肿瘤免疫疗法PD- 1/PD-L1抗体及CAR-T细胞治疗的早期研究工作。 
 
“然而,这一设想远远超出了当时的技术能力。就像功能变化的手机、无人驾驶汽车等,人类虽然有了伟大的设想,但需要一步步踏踏实实地发展技术,才能实现梦想。”肖亮用了一个形象的比喻:ADC研发就像俄罗斯方块,每一模块组合都要完美衔接,科研人员对ADC中抗体、小分子和连接子(linker)也要有整体思维才能设计出成药性好的药物。 
 
蔡家强拥有默沙东、药明康德、科伦药业和翰森制药工作履历,并在药物化学和小分子、ADC等领域有将近30年经验。他说,首先从药物构成来看, ADC的抗体部分与靶标抗原结合,通过受体的内化作用将ADC转移进入细胞,从而效应分子得以释放,发挥细胞毒性作用。
 
ADC抗体靶点的选择异常重要。面对已有众多生物技术公司冲入ADC领域研发的竞争态势,宜联生物主要着力于开发实体瘤的新靶点,一些市场上已被高度开发的靶点如HER2、Trop2等不在他们锁定的研发范围内。
 
“我们在靶点上争取做到FIC,同时保证是BIC。”肖亮说。 
 
绝大多数上市或在研的ADC都使用人源化抗体或全人源抗体,它们拥有较强的抗原结合性能、较高的选择性、较长的半衰期以及最小的免疫原性。而宜联生物的抗体来源主要是人源化IgG1分子,亲和力更较好,且高度内吞,能进一步优化抗体的递送和杀伤效率。
 
抗体的另一头,是定时爆破的毒性药物。全球大多数的常用毒性分子有2种,分别作用于DNA和微管蛋白。“宜联生物的毒性药物主要作用于DNA。为了进一步提高药物的治疗窗口期,宜联生物选择以中低毒性毒素为主,通过选择肿瘤特异性表达的靶点,实现较强的抑瘤作用。”肖亮说。
 
在肖亮的大脑里,想得最多的是连接子。“抗体现已发展得很成熟,毒性药物更是经典的肿瘤治疗手段,而ADC最关键的却是小小的不起眼的连接子。”他说,很多国内外ADC药物临床研究的失败,很重要的原因在于linker 不够稳定,影响成药。因为连接子的化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。
 
行业常用的连接子大致可分为可裂(cleavable)与不可裂(uncleavable)两类。而宜联生物使用的是可裂解链接子独特的设计,避免了因系统中过早裂解导致的效应分子针对正常细胞的杀伤作用。

 

作者(左二)与宜联生物团队合影(左起肖亮博士、薛彤彤博士、蔡家强博士)
 

第四代技术

 
在产品管线上,宜联采取两种策略:一是以单个产品进一步解决某一种疾病,二是建设技术平台,将更多靶点抗体和毒性小分子进行组合,不断产生源头创新产品。宜联研发具有独立知识产权的新型偶联技术,从而实现高 DAR(偶联率)值均一性稳定的同时,进一步解决ADC药物在系统暴露后毒素和linker易脱落的问题。 
 
宜联生物的在研产品线(见下图)主要针对实体瘤。说起自身的研发能力,肖亮非常自豪和自信。

 

宜联生物的在研产品线

 

ADC技术的发展历程可大致分为4个阶段:第一代属不成熟的早期尝试;第二代属于采用化学偶联技术,产品是不同DAR值组分的混合物,加之偶联不稳定,安全窗窄,成药挑战较高;第三代为定点定量偶联技术,采用低DAR值、高毒素的路线,均一性好,但实际临床表现仍在探索;最先进的第四代ADC技术为高DAR值、中低毒素的技术路线,在稳定性、均一性方面均大幅提升。
 
“宜联开发了最新的第四代技术,不断地改进ADC的药物设计,尽可能地保证药物的安全和稳定性, 从而支持产品进入人体试验。”肖亮说。
 

战略与策略 

 
尽管IND还没有开启,宜联的资深副总裁Alan Xu博士已规划好临床研究战略。他之前在国际大型制药企业工作,目前负责宜联中美早期临床及公司的美国事务。在选择实体瘤的适应症上,宜联不会冲向竞争激烈的大适应症,而是从末线实体瘤的小适应症开始,从解决剂量爬坡问题开始,希望找到最大的病人耐受剂量;此外,控制好ADC药物的不良反应,将研究做扎实,然后进入关键临床II期阶段,确证疗效。 
 
“在具体注册策略上,我们会与中美药品审评部门积极沟通,使用新的创新药鼓励政策,申请突破性疗法、单臂试验等注册通道,并以联合用药丰富临床应用。”Alan说,“尽管肿瘤药物临床开发资源日趋紧张,但我们相信,从解决当前临床治疗方案中耐药性、提高安全性的需求出发,研究者会有兴趣探索新的治疗手段,比如ADC,进行试验证明。”
 
宜联生物计划在明年递交3个中美同步的IND,其中一个在明年初完成中美双报。 
 
谈及不少ADC药物进入临床研究后铩羽而归,宜联生物的团队深有感触。 “今天我们已具有了从生物学、药物化学、转化医学等多方位思考和评价的能力,在靶点选择、抗体开发、小分子及linker设计等方面能开展更全面的设计和验证,积累了早期临床研究经验,也能借鉴国际经验并结合自身产品特点,做出更科学的设计。”薛彤彤说,“相信新一代的Biotech公司能在技术创新、靶点选择、产品的临床前及早期临床开发等方面,做得更好。” 
 
在CMC阶段,宜联目前的重点是建立优秀的工艺开发、放大及cGMP生产的核心团队和高质量的平台,保证临床试验样品供应,加大对临床团队的支持。
 

首先专注做global biotech

 
薛彤彤没有忘记在过往公司中收获的栽培与教诲。用他自己的话来说,“我的经历平淡无奇,只是遇上伯乐,抓住了好的机会。站在前辈的肩膀上,我们希望肩负起新一代biotech公司的使命,我们的体里流淌着创新的基因和血液。创始人团队彼此熟悉,追求务实而简洁的工作风格,具有吃苦耐劳和高效执行的品质,我们的核心驱动力在于创造力和执行力, 并能专注在细分领域。”
 
面对创新创业及国内外的各种内卷,宜联团队没有停止思考。
 
他们已把公司规划制定到了2025年。当中有团队、平台、临床研究、国际合作和融资及上市计划等。薛彤彤认为,公司在不同阶段及不同规模之下,需要不同的管理模式。建立一支核心管理团队,培养专注、专业、有才华和自我推动力的骨干团队,培养理性思考、高度开放、包容与信赖、实事求是的团队文化,是这一波80后创业者的特色。
 
 
“未来的路很长,我们首先专注于做一个global biotech,在细分领域做出成绩,有特色才能基业长青。”薛彤彤说。
 

 

感谢宜联团队对本文的指导和斧正。
近期将推出荣昌生物研发ADC的故事,敬请留意
编辑|姚嘉   版式|张跃 
文章来源:研发客